肠道常被称为人体的“第二大脑”。这源于其庞大的神经网络——肠神经系统（ENS）——能相对独立地调控消化功能，并通过迷走神经和神经内分泌信号与“第一大脑”（中枢神经系统）进行着密切的双向对话。这种经典的“肠-脑轴”（Gut-Brain Axis）概念，解释了肠道状态（如压力、感染）如何影响情绪和认知，反之亦然。

然而，大脑与肠道之间的“相通”可能远比我们想象的更为直接和复杂。近年来越来越多的研究表明，两者之间或许存在更深层次、更动态的连接通道。就在今日，《自然》杂志的一项重磅研究为这种“相通”提供了颠覆性的证据：科学家首次在健康大脑的实质内部发现了常驻的T细胞，而这些关键的免疫“传令兵”，竟然直接来源于肠道和脂肪组织！这一发现彻底打破了神经科学领域关于大脑“免疫特权”的百年教条。

长期以来，大脑被视为一个享有特殊“免疫豁免权”的器官。坚固的血脑屏障被认为像一道不可逾越的城墙，将大部分外周免疫细胞（如T细胞）阻挡在外。传统观点坚信，如果在大脑实质（即神经细胞所在的区域）内发现了T细胞，那必定是疾病或炎症的信号。

耶鲁大学医学院的科学家团队经过五年不懈探索，彻底颠覆了这一根深蒂固的认知。他们的研究不仅证实了健康大脑实质内存在常驻的T细胞，更揭示了它们令人震惊的起源——肠道和脂肪——以及它们在大脑生理功能中不可或缺的作用。

突破性发现：大脑里真有“常住”T细胞

长久以来，大脑的免疫防御被认为主要由其专属的“守卫”——小胶质细胞负责。虽然包围大脑的脑膜中存在T细胞，但脑实质内部是否存在T细胞一直是个未解之谜和争议话题。耶鲁团队决心解开这个谜团。

研究人员运用精密的免疫组化和荧光显微技术，对整个小鼠大脑进行了地毯式扫描。结果令人惊讶：尽管数量稀少，但研究人员确实在血管外的脑实质中，清晰地观察到了CD3+CD4+T细胞（免疫系统的关键战士）的存在。更关键的是，这些T细胞并非随机分布。它们高度富集在一个名为“穹窿下器官”（SFO）的特殊脑区。SFO位于大脑深处，是环绕脑室结构的一部分，它的一大特点是血脑屏障相对薄弱。这个区域是大脑感知全身炎症状态、调控关键生理功能（如饥渴感）的重要枢纽。

为了确证这一发现，研究者使用了CD4报告基因小鼠（其CD4T细胞会发出红色荧光）。全脑成像和三维重建技术清晰地显示，SFO区域确实是整个大脑中CD4相关信号最密集的区域之一。

人类大脑也不例外：研究团队分析了7位无神经系统疾病逝者的快速尸检脑组织样本（死后3-6小时内获取）。免疫组化结果同样清晰地显示，在人类SFO区域也存在大量远离血管的T细胞，其密度甚至高于脉络丛等其他区域。这强有力地证明了脑实质T细胞的存在是跨物种的普遍现象。

图源：CMT

独特身份：它们和脑膜T细胞截然不同

这些脑内T细胞具有独特身份：通过单细胞RNA测序发现，它们高表达组织驻留标志物（如Cd69、CXCR6）和Th1型细胞因子基因（如Ifng），与脑膜T细胞的“初始态”特征截然不同，功能上以分泌IFNγ为主，且部分可同时分泌IL-17A，展现出复杂的免疫调节潜力。

其起源与外周组织密切相关：与白色脂肪组织的T细胞在基因表达上高度相似，均富集脂质代谢通路基因，且脂肪量增减会直接调控脑内T细胞数量——高脂饮食使脂肪和脑内T细胞增多，禁食则促使脂肪T细胞向脑内迁移。肠道菌群是另一关键源头，无菌小鼠脑内T细胞显著减少，而定植分节丝状菌（SFB）可恢复其数量，抗生素清除菌群则导致全身T细胞下降，证明肠道微生物群对其“训练”至关重要。

迁移路径通过光转换实验得以证实：标记脂肪或胃肠道细胞后，24小时内脑内可检测到带标记的T细胞，且断奶期小鼠的肠道T细胞迁移可被VLA-4/LFA-1阻断剂或S1P受体激动剂抑制。TCR测序进一步显示，脑与肠道、脂肪的T细胞存在克隆重叠，健康人肠道与脑脊液T细胞也共享克隆，且脑脊液T细胞高表达CXCR6，与小鼠结果一致。

最终，这些T细胞依赖CXCR6-CXCL16轴定居于SFO（该区域高表达CXCL16），其分泌的IFNγ对调控饥饿后的探索性摄食行为至关重要——基因缺陷小鼠在新奇环境摄食实验中表现异常，回输正常T细胞可挽救，而IFNγ缺陷T细胞则无效，且星形胶质细胞在雄性小鼠中是主要信号接收者，体现性别差异。

这项研究揭示了“肠/脂肪-免疫-脑轴”的全新调控模式，为理解脑-体交互提供了免疫视角，也为神经疾病（如代谢相关认知障碍）的靶向治疗（如CXCR6、肠道菌群）奠定了基础。

图源：CMT

不可或缺：脑内T细胞维持关键行为

这些从肠道和脂肪“移民”至大脑的T细胞对健康大脑功能至关重要，其核心职责是通过分泌干扰素γ（IFNγ）调控与进食相关的适应性行为，研究者通过一系列实验明确了这一点。

在功能探究中，实验聚焦于T细胞分泌的IFNγ及穹窿下器（SFO）参与调控的进食相关行为。基因缺陷小鼠的行为实验显示，缺乏所有T细胞（TcrbKO）、IFNγ（IfngKO）或T-bet（Tbx21 KO，对CD4T细胞产生IFNγ至关重要）的小鼠，在“新奇环境抑制摄食实验”（NSFT）中存在显著缺陷：经历24小时饥饿后被放入陌生开阔环境（中央有食物）时，它们接近并进食的时间更长，且这种差异在雌雄小鼠中均存在；而缺乏IL-17A的小鼠表现正常。此外，特异性缺乏脑实质T细胞（如Smarta Rag1 KO小鼠，脑内T细胞缺失但脑膜T细胞正常）或缺乏CXCR6（Cxcr6KO，脑内T细胞显著减少）的小鼠，也出现类似的NSFT行为延迟。

细胞回输实验进一步揭示了其核心作用：将野生型CD4T细胞回输到缺乏所有T细胞（TcrbKO）的小鼠体内，可挽救它们在NSFT中的延迟进食行为；但回输缺乏IFNγ的CD4T细胞（IfngKO）给TcrbKO小鼠，则无法挽救行为缺陷，关键原因是这些缺乏IFNγ的T细胞无法在受体小鼠脑中有效定植。更有趣的是，将野生型CD4T细胞回输给缺乏IFNγ（IfngKO）的小鼠受体，输入的T细胞同样无法在受体脑中有效建立，也不能改变行为，这表明T细胞自身产生IFNγ的能力及大脑微环境中的IFNγ信号（可能来自其他细胞），对这些T细胞在脑内的成功定植和功能发挥都至关重要。

为找出大脑中响应T细胞来源IFNγ信号的细胞，研究者构建了特定细胞缺失IFNγ受体（Ifngr1）的小鼠。结果发现，在星形胶质细胞中特异性敲除IFNγ受体（Ifngr1f/fGfap-cre）的雄性小鼠，其NSFT行为重现了T细胞缺陷小鼠的表现（延迟进食），而雌性小鼠受影响较小；流式分析显示，IfngKO雄性小鼠全脑星形胶质细胞比例显著降低，雌性小鼠则表现为小胶质细胞频率变化，这表明IFNγ信号对神经稳态的作用存在性别差异，星形胶质细胞在雄性中可能是重要的信号接收者。而在小胶质细胞或神经元中敲除IFNγ受体，未观察到显著的NSFT行为改变，但小胶质细胞的转录组在Tbx21 KO雌鼠中发生显著变化，提示存在潜在的细微调控。

这些结果有力证明，由肠道和脂肪“派遣”至大脑SFO区、并分泌IFNγ的特异性CD4T细胞群体，是维持正常生理状态下大脑功能（特别是调控饥饿后探索性摄食行为）所必需的，它们构成了全新的“肠/脂肪-免疫-脑轴”（gut/fat-immune-brain axis）。

图源：CMT

意义深远：打开理解脑——体交流的新窗口

发表于Nature的这项研究打破了神经免疫学中“大脑免疫豁免”的百年教条，首次确凿证实适应性免疫细胞（T细胞）在健康大脑实质中常驻，并揭示了其独特身份、外周起源（肠道和脂肪）及关键生理功能。

该研究改写了教科书认知：健康脑实质中存在功能性T细胞，且富集于穹窿下器（SFO）。同时，它发现了全新的“肠-脂肪-免疫-脑轴”——肠道微生物和脂肪组织通过“训练”并派遣特定T细胞作为“传令兵”，直接向大脑（尤其是SFO）传递外周生理状态信息（如营养、代谢状态），这与已知的神经内分泌或迷走神经介导的肠脑轴截然不同。

其定位机制明确：CXCR6/CXCL16是这些T细胞在SFO驻留的关键分子对。功能核心在于，这些T细胞分泌的IFNγ是维持特定脑功能（如适应性摄食行为）所必需的，且作用具有性别特异性，星形胶质细胞在雄性中起主要作用。

在临床层面，该研究为理解多种神经系统和精神疾病（如多发性硬化症、自闭症、抑郁症、肥胖相关的认知障碍等）打开了新视角。以往观察到这些疾病中存在脑内T细胞浸润和肠道菌群紊乱，本研究提示，生理状态下的“肠/脂肪-免疫-脑轴”失调可能在其发病机制中扮演重要角色，调控这条轴（如通过饮食、益生菌、特定脂质或靶向CXCR6/CXCL16）或成为未来治疗的新策略。

当然，诸多谜团仍待解开：这些T细胞在大脑中如何与神经细胞具体对话？它们识别哪些来自肠道和脂肪的特定抗原？在病理状态下（如肥胖、神经退行性疾病、精神疾病、自身免疫性脑炎），这条轴会发生怎样的变化？精准回答这些问题将为干预脑健康和疾病提供前所未有的新靶点。

这项研究犹如在神经科学与免疫学交叉领域投下的震撼弹，不仅重塑了我们对大脑免疫景观的理解，更开启了探索身体与大脑通过免疫细胞进行复杂、动态对话的全新大门。未来，我们或许能通过调节肠道菌群或脂肪健康，精准“调兵遣将”，维护甚至改善大脑功能。

图源：CMT

参考文献

Yoshida TM, Nguyen M, Zhang L, Lu BY, Zhu B, Murray KN, Mineur YS, Zhang C, Xu D, Lin E, Luchsinger J, Bhatta S, Waizman DA, Coden ME, Ma Y, Israni-Winger K, Russo A, Wang H, Song W, Al Souz J, Zhao H, Craft JE, Picciotto MR, Grutzendler J, Distasio M, Palm NW, Hafler DA, Wang A. The subfornical organ is a nucleus for gut-derived T cells that regulate behaviour. Nature. 2025 Jul;643(8071):499-508. doi: 10.1038/s41586-025-09050-7. Epub 2025 May 28. PMID: 40437096.